Joël et Clémentine s'aiment mais ne peuvent plus se supporter.
Clémentine, pour trouver une nouvelle vie, décide d'effacer Joël de sa mémoire en ayant recours à un médecin spécialisé. Quelques jours plus tard, Joël, fou de douleur face à l'indifférence de son ex-compagne, décide de faire de même.
Contrairement à l'opération de Clémentine, dont on ne voit que le résultat, nous assistons au nettoyage du cerveau de Joël. Les souvenirs sont gommés, un par un, méthodiquement. Dans son sommeil, la tête couverte d'un casque, Joël se rebelle contre cet holocauste sentimental et tente, sans succès, de s'extraire du mécanisme.
Cette nuit d'éradication sélective nous permet de découvrir la rencontre puis la lente désagrégation des rapports entre les deux amoureux. Du romantisme de la première rencontre sur la plage, on passe par les disputes pour savoir qui est prêt ou non pour être parent jusqu'au reproche des poils dégoûtants collés sur le savon.
Finalement, Clémentine et Joël se donneront une seconde chance, cette fois avertis de ce qui peut menacer la pérennité de leur couple. Une seconde chance, pas une chance de seconde main.
Un film où l'on se glisse dans l'intimité la plus reculée d'un couple, sans voyeurisme.