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C'est à une tâche passionnante mais risquée que s'est livré Jean-François Richet avec ce biopic du célèbre gangster. Lequel avait déjà suscité en 1983 deux films, aujourd'hui un peu oubliés. Il fallait donc trouver un équilibre entre le mythe et des actes parfois sordides, pour aboutir à un film qui soit à la fois spectaculaire, historiquement honnête et moralement acceptable. Mesrine est ainsi présenté tel qu'il s'est lui-même décrit dans son étonnante autobiographie éponyme, "L'Instinct de mort": avant tout, non pas comme un Robin des Bois, mais comme un homme aimant les femmes et l'argent facile.
La 1ère partie est donc l'histoire d'une ascension (une chute, plutôt) dans la criminalité, balisée d'un côté par la Guerre d'Algérie, durant laquelle Mesrine apprend à tuer de sang-froid, et de l'autre côté par un crime qui interdit tout retour en arrière, amenant Mesrine à accepter finalement son destin de truand. Entre-temps, pas mal d’événements. L'homme commence par la cambriole, devient le porte-flingue d'un vieux truand (Gérard Depardieu, qui peut être excellent quand il se décide à être sobre – je parle du jeu d'acteur, voyons !), et qui commet un 1er meurtre, passe aux braquages et à l'enlèvement, ainsi que par la case prison pour la 1ère (et pas la dernière) fois. Peu à peu, l'homme s'endurcit, va de plus en plus loin... Alternent comme des phases de rémission, où cet homme, issu d'un milieu relativement favorisé, tente de se ranger, mais finalement moins par goût personnel que pour ne pas perdre ceux qu'ils aiment. Et qu'il finira par perdre quand même...Car Mesrine est aussi montré dans sa tragique incapacité à fonder quelque chose qui dure, comme sa famille en fait notamment la douloureuse expérience. Et, dans une scène poignante, Jeanne (Cécile de France) se verra obligée, pour le sauver, de lui faire croire qu'elle ne l'aime plus.

L'homme apparaît comme un voyou sanguin et orgueilleux, mais suffisamment intelligent et ambitieux pour se démarquer. Il séduit souvent par son audace et son assurance, mais Richet en montre aussi la violence extrême, comme dans cette scène éprouvante où il loge le canon de son revolver dans la bouche de sa femme, qui l'a menacé d'appeler la police ! Si la vengeance de Mesrine contre le maquereau maghrébin paraît au départ légitime, elle vire rapidement à une exécution atroce, encore plus choquante que ce qu'a subi Sarah, la prostituée qui a eu la mauvaise idée de s'éprendre de Mesrine et que celui-ci veut venger. Effectivement, il n'y a nulle glorification. Au contraire.
Richet se paie aussi le luxe d'intégrer à son œuvre une étonnante réflexion sur la quête du père par Mesrine, mec viril de la vieille école. Il y a d'abord le vrai père, trop gentil (Michel Duchaussoy), incapable de cadrer ce fils rebelle qui lui reproche, précisément, son manque de fermeté. Puis Guido, le mentor dans la criminalité, qui est symboliquement présent au moment de la naissance de Sabrina, la fille de Mesrine. Et enfin le milliardaire qui offrira à Mesrine une ultime chance de rachat; mais ensuite rejeté et – selon lui – trahi par le vieil homme, Mesrine le séquestrera et tentera d'en obtenir une rançon.
Le passage au Québec orchestre une rupture de ton bien négociée: Mesrine prouve son « talent » en s'exportant et en s'adaptant. Après une ultime tentative de filer doux et une cavale achevée aux U.S.A., Mesrine va se retrouver enfermé dans les redoutables quartiers de sécurité canadiens. Rien à voir avec le séjour à la prison d'Evreux, où Mesrine avait droit au parloir et décidait, déjà, de se ranger: le traitement humiliant, brutal, inhumain qu'il subit à l'U.S.C. va entraîner la révolte d'un homme qui, dès lors, fera tout pour échapper à la prison (ou s'en échapper) et fera profession du banditisme. Ainsi, le séjour souvent bucolique du voyou au Québec va néanmoins s'illustrer par une montée dans la violence, et d'abord de la part de l'institution. Richet revisite le film carcéral et toutes ses figures incontournables avec bonheur: harcèlement moral et physique, amitié virile, évasion audacieuse et méticuleusement préparée. Successeur de Paul (Gilles Lellouche), l'ami parisien grande gueule, Jean-Paul Mercier, posé et chaleureux, va former un vrai duo avec Mesrine: tous deux vont se complèter  et s'assister mutuellement avec beaucoup d'efficacité. Roy Dupuis est remarquable dans le rôle d'un homme qu'on perçoit spontanément comme un chic type, mais qui peut aussi faire preuve d'une fermeté infaillible, voire meurtrière. 
Cet épisode outre-Atlantique est aussi l'occasion pour Mesrine de réaliser l'importance de la presse, dont il apprendra à se servir par la suite. Baptisé « L 'Ennemi public n°1 » au Canada, Mesrine va s'appliquer dans la 2ème partie, précisément intitulée "L 'Ennemi public n°1", à être à la hauteur de cette réputation, et à jouer allègrement avec le feu... Troublant, ce passage où il triomphe de se voir à la télé, où il entrevoit, comme il le dit, la gloire, puis devient tout pensif. Envisage-t-il déjà sa célébrité à venir ? Ou voit-il qu'au-delà de la gloire, c'est la mort qui l'attend ?... Mercier, plus pragmatique, se soucie alors d'honorer sa compagne; occasion pour Mesrine de percevoir sa solitude à venir. Par un ironique retournement de situation, dans "L'Ennemi public N°1", c'est Mesrine qui se souciera de baiser après son évasion, son ami et complice Besse ayant d'autres priorités ! 
Le coup le plus audacieux de Mesrine – à savoir l'attaque de l'U.S.C. avec Mercier – est logiquement l'occasion du morceau de bravoure du film, rythmé et dramatique. L'attaque paraît à la fois courageuse et légitime, quand on sait les conditions de détention de cette prison. Mesrine et Mercier, libérateurs, vont échouer, mais avec panache. Pour contrebalancer cela, Richet clôt cette 1ère partie avec une séquence qui en est totalement dépourvue: l'exécution des deux gardes-forestiers, seuls meurtres officiellement attribués à Mesrine et « partagés » avec Mercier, d'autant plus choquants qu'il s'agit de l'assassinat impitoyable de deux messieurs âgés et a priori inoffensifs, car un peu grotesques. Cette fois, « le Grand » sait qu'il ne pourra plus revenir en arrière et Richet achève superbement cette 1ère partie par un ultime plan où l'on voit Mesrine au travers d'une vitre ensanglantée. Ainsi finira-t-il, quelques années plus tard.