McMurphy feint l'aliénation pour échapper à la prison. Il se retrouve donc dans un asile où il va prendre un malin plaisir à semer la pagaille. Usant de sa gouaille et de son refus de l'autorité, il s'attire simultanément la sympathie de la plupart des internés et les foudres de la hiérarchie.
Le film est une ode à la liberté : l'hôpital des fous est une métaphore qui permet à Milos Forman de dire sa haine des systèmes totalitaires.
Les aliénés, autrement dit les possédés (terme à prendre en l'occurrence au sens propre : ils ne s'appartiennent plus et sont en conséquence dépourvus de ce qui est l'essence de la liberté : le libre arbitre), hôtes bien malgré eux de l'établissement psychiatrique (que l'on peut assimiler à un système totalitaire), ont perdu la plus grande part de cette liberté. McMurphy, sain d'esprit, mais révolutionnaire dans l'âme, tente par tous les moyens de la leur rendre même s'il sait qu'il s'agit là d'une cause perdue.
Incontrôlable voire violent, imprévisible, McMurphy, suite à une décision du corps médical, sera lobotomisé. En voulant échapper à la privation de liberté physique (la prison), il perd la première et la plus grande des libertés : celle de penser. Son meilleur ami, interné également, décide alors de la lui redonner en le tuant, puis en s'enfuyant de l'asile. Ce que n'avait pas réussi à faire McMurphy est symboliquement accompli par son ami.
Le film, drôle par moments, poignant, nous montre à quel point la liberté est liée à la conscience.