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Chell est accidentellement réveillée de son coma artificiel. Elle réalise que le centre d'Aperture Sciences est à l'abandon et qu'elle a dormi pendant au moins plusieurs siècles. Un robot nommé Weathley va alors l'aider à s'échapper mais les choses tournent mal et Chell tombe dans les tréfonds du centre, découvrant ainsi comment tout à commencer.

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Une étrange entité connue sous le nom de Lord Vortech vient d'arriver sur Fondation Prime, une planète située au coeur du Multivers Lego, où les éléments fondateurs des Dimensions Lego ont été créés et, s'ils sont réunis, sont capables de modifier l'équilibre du Multivers et entraîner sa chute. Vortech a pour projet de rassembler ses éléments, dispersés à travers les dimensions, pour unifier tous les mondes lego en une seule et même dimension. En rassemblant les plus grands ennemis que le multivers n'est jamais connu, Vortech lance ses armées sur les Dimensions, à la recherche des éléments fondateurs. Seuls les plus grands héros Lego peuvent l'arrêter et sauver le Multivers de la destruction.

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Après un attentat ultranationaliste en Russie post guerre civile, les Etats-Unis sont accusés après le dépôt de fausses preuves sur site par Makarov, le leader nationaliste. La Russie lance alors une invasion massive des USA lançant officiellement le début de la Troisième Guerre Mondiale.

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L'ancienne cheffe de 47, Diana, a trahie l'ICA en divulguant des secrets confidentiels. La nouvelle direction de l'agence ordonne alors à 47 d'assassiner son ancienne patronne mais cette dernière lui confie la charge d'un enfant qui semble posséder quelque chose qui intéresse autant le directeur de la sécurité de l'Agence, Travis, qu'un milliardaire excentrique du Dakota du Sud.

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Blessé lors d'un contrat à Paris, 47 se remémore ses précédents contrats alors qu'un médecin de l'Agence le soigne en vitesse en attendant que la police ne le retrouve.

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La guerre devient officiellement mondiale. Alors que l'armée russe est repoussée à New York, Makarov prend le président russe en otage et lance l'ensemble des forces russes restantes contre l'Europe après une attaque de gaz massive sur les capitales.

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Alors que la seconde guerre civile russe fait rage, un ultranationaliste nostalgique de l'URSS passe un accord avec un chef rebelle du Moyen-Orient, venant de renverser une monarchie pro-occidentale.

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En 2057, un soldat américain est blessé à Séoul lors de la Seconde Guerre de Corée puis est recruté par une société militaire privée nommé Atlas : la meilleure armée du monde.

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Pendant la Guerre Froide, un prisonnier américain est interrogé par un homme inconnu qui semble vouloir le forcer à se remémorer ses souvenirs qui auraient été altérés suite à une expérience scientifique dans un goulag soviétique.