A Macondo, village de Colombie, on suit la vie de la famille Buendia qui s'étire sur cent ans, poursuivi par la malédiction du gitan Melquiades. D'une génération à l'autre les prénoms des personnages se perpétuent et les enfants héritent souvent du caractère de leurs parents. La solitude mais aussi l'oubli sont omniprésents de même que les relations incestueuses sans que le narrateur ne porte de jugement sur ces liaisons. Les événements surnaturels s'invitent dans le quotidien et apparaissent parfaitement normaux au yeux des villageois. Le lecteur, adoptant le point de vue des protagonistes, accepte l'intrusion du fantastique comme un élément trivial mais en conçoit du coup un intérêt rehaussé pour le récit.
D'abord isolé et chétif, Macondo prospère et s'agrandit, rythmé par les péripéties externes (guerres civiles) ou locales. Finalement, la malédiction de Melquiades s'abattra sur le village, ruinant son économie et le vidant de ses habitants. Le dernier-né de la famille Buendia, seul représentant de la septième génération, vient au monde doté d'une queue de cochon, fléau infligé à la progéniture des amants incestueux.
Du coup, l'ensemble du roman résonne un peu comme un récit biblique, émaillé de phénomènes surnaturels.
Cent ans de solitude est une oeuvre baroque, foisonnante, inventive, peuplée de personnages colorés.